趙湘台博士
台北榮民總醫院婦產部實驗室主任醫師
國立陽明大學婦產科副教授
2002年針對16,608婦女進行5.2年的美國婦女健康關懷研究I和心臟雌激素黃體素補充治療研究兩項臨床試驗，接受雌激素黃體素補充療法的婦女，對於發生乳癌的影響，分別是比起未使用雌激素黃體素補充療法的婦女，其絕對風險每萬人每年分別增加了8(相對風險增加26%，統計上有意義的差異，95%信賴區間介於1.00和1.59之間)和12(相對風險增加27%，但統計上為無意義的差異，95%信賴區間介於0.84和1.94之間)個案例。但在美國婦女健康關懷研究II (WHI II E only) 的 10,739名婦女，進行研究追蹤6.8年後發現，針對接受單獨雌激素治療的婦女，其乳癌發生的風險，每萬人反而減少了7例(相對風險減少26%)。
2003年百萬婦女研究的資料顯示，單獨雌激素治療和雌激素黃體素補充治療的婦女使用者，其增加乳癌的風險分別為1.30 (統計上有意義的差異，95%信賴區間介於1.21和1.40之間) 和2.00 (統計上有意義的差異，95%信賴區間介於1.88和2.12之間)。
迄今，在臨床實驗方面，接受荷爾蒙治療的婦女，統計資料已經累積超過三萬名婦女，而流行病學研究也超過一千八百萬婦女。在其他四項臨床試驗中的12,643名婦女當中，使用單獨雌激素治療，其得到侵犯性乳癌的平均風險是0.81 (統計上無意義的差異，95%信賴區間介於0.63和1.03之間)。在其他四項臨床試驗中的19,756名婦女當中，使用雌激素黃體素合併治療的時候，平均得到乳癌風險是1.24 (統計上有意義的差異，95%信賴區間介於1.03和1.50之間)。
因為臨床試驗的結果，對於黃體素的角色有了較清楚的答案，於是就須探討不同的給與方式會不會影響到乳癌的危險性。所以在雌激素黃體素補充治療中的黃體素用法，就須比較連續性使用黃體素或周期性使用黃體素，對於乳癌發生的風險，有無差異的可能。
在六個流行病學研究當中，包括百萬婦女研究，針對於黃體素的角色做了研究。不管是週期性的或持續性的使用黃體素，其增加乳癌的風險都會增加，二者分別為1.85 (這為統計上有意義的差異，95%信賴區間介於1.72和1.99之間)和1.94 (這為統計上有意義的差異，95%信賴區間介於1.78和2.11之間)。
所以結論是，無論使用那種方式的黃體素治療，都會增加乳癌的風險，而且二種方式的黃體素治療，其間的差異並不顯著。
很有趣的現象顯示，一些流行病學研究，對於使用5年的雌激素黃體素補充治療的停經婦女，發現其所增加的生理風險，並不會比因為具危險因子之生理狀況或生活的改變，所導致的乳癌增加風險高。此些所謂具危險因子之生理狀況或生活的改變包括：生育數少、較少餵母奶、停經年齡延遲10年、更年期肥胖、過度的抽煙和喝酒、以及缺少規律運動的婦女身上。
事實上，接近更年期的婦女的血清中的內生性的性荷爾蒙的濃度上升與增加乳癌的風險更為密切。研究顯示，乳癌風險的增加與血清中內生性的高男性素濃度有關 (統計上有意義的危險性差異倍數(odds ratio：OR)為1.73，95%信賴區間介於1.16和2.57之間)；與高androstenedione濃度有關 (統計上有意義的危險性差異倍數為1.56，95%信賴區間介於1.05和2.32之間)； 也與高dehydroepiandrosterone sulfate (DHEAS) 濃度有關 (統計上有意義的危險性差異倍數為1.48，95%信賴區間介於1.02和2.14之間)。而和性荷爾蒙結合蛋白的濃度無關。血清中黃體素濃度的升高在統計上則能顯著減少乳癌的風險 (統計上有意義的危險性差異倍數為0.61，95%信賴區間介於0.38和0.98之間)。
對於年紀小於40歲的女人追蹤十年，其得乳癌的風險只在男性素及黃體素的濃度，顯現出來。在男性素濃度較高的前四分之一者，得乳癌的風險為2.6%，而濃度較低的四分之一，得乳癌的風險則為1.5%；而在黃體素濃度較高及濃度較低的四分之一中，罹患乳癌的風險則分別為1.7%及2.6%。相較之下，其他荷爾蒙在血清中的濃度就與乳癌無關。
此外，內生性的性激素濃度在未使用荷爾蒙的停經後婦女也與乳癌有關。研究發現乳癌風險與血中的雌激素和雄性素在統計上有直接的相關性，但並末發現與黃體素或性賀爾蒙結合蛋白有統計上的關連性。當將分析個案限制在有雌激素受體及黃體素受體的乳癌腫瘤病患上並比對其血漿中的荷爾蒙濃度時，發現與高的雌激素濃度 (統計上有意義的危險性差異相對倍數(relative risk：RR)為3.3，95%信賴區間介於2.0和5.4之間)；高的androstenedione濃度 (統計上有意義的危險性差異的相對倍數為2.5，95%信賴區間介於1.4和4.3之間) 和高的DHEAS濃度 (統計上有意義的危險性差異相對倍數為2.3，95%信賴區間介於1.3和4.1之間)有正相關，因為其患雌激素受體及黃體素受體的乳癌腫瘤的風險有明顯的上升。此外，所有的荷爾蒙濃度都有與原位病灶強烈相關的傾向，因此，性固醇類荷爾蒙的濃度與有雌激素受體及黃體素受體的乳癌腫瘤是有強烈關係的。
研究停經後使用荷爾蒙的婦女血清中性激素的濃度，結果發現這些婦女與未使用荷爾蒙者相較在統計上有較高的雌激素、游離雌激素、性荷爾蒙結合蛋白、和男性素濃度及較低的游離男性素濃度，在評估荷爾蒙濃度與乳癌風險的關係後，比較濃度較高與較低的各四分之一者下，他們發現游離態雌激素濃度 (這為統計上有意義的危險性差異相對倍數為1.6，95%信賴區間介於1.1和2.7之間)、游離態男性素濃度(這為統計上有意義的危險性差異相對倍數為1.7，95%信賴區間介於1.1和2.4之間)、與乳癌風險有正相關；而性荷爾蒙結合蛋白濃度(這為統計上無意義的危險性差異相對倍數為0.7，95%信賴區間介於0.5和1.1之間)，則與乳癌風險不甚相關。
其實以雌激素的濃度對停經後婦女患乳癌的影響更大。因為在60歲以上的婦女其血中雌激素與游離態雌激素的濃度與乳癌的關係更為密切，在統計學上呈現出有意義的危險性差異，其相對危險性倍數分別為2.8 (95%信賴區間介於1.5和5.0之間) 和2.6 (95%信賴區間介於1.4和4.7之間)。
在身高體重指數方面在身體質量指數小於25（公斤/公尺平方）的婦女身上，雌激素的角色對乳癌的影響也有正相關。指數小於25婦女其血中雌激素與游離態雌激素的濃度與乳癌的關係在統計學上呈現出有意義的危險性差異，其相對危險性倍數分別為1.8 (95%信賴區間介於1.1和3.1之間) 和2.4 (95%信賴區間介於1.4和4.0之間)。因此推論，雖然使用荷爾蒙的停經後婦女與不用者的體內荷爾蒙情況可能有所不同，但是血中的荷爾蒙濃度才是決定乳癌的危險因子。
名詞中英對照
美國婦女健康關懷研究I WHI I EP, Women Health Initiative Study
心臟雌激素黃體素補充治療研究 HERS ,Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study
百萬婦女研究 MWS ,Million Women Study
男性素 testosterone
性荷爾蒙結合蛋白 sex hormone binding globulin, SHBG
身體質量指數 BMI
參考資料
1.Rossouw JE, Anderson GL, et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal wamen. JAMA 2002: 288(3): 321-333.
2.Burkman RT. Current contra versies: HRT and breast cancer. Obstet gynecol Survey. 2003:58(10): 633-635.
3.Beral V. Breast cancer and HRT in the Million women study. Lancet. 2003: 362(9382): 419-27.
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台北榮民總醫院婦產部實驗室主任醫師
國立陽明大學婦產科副教授
2002年針對16,608婦女進行5.2年的美國婦女健康關懷研究I和心臟雌激素黃體素補充治療研究兩項臨床試驗，接受雌激素黃體素補充療法的婦女，對於發生乳癌的影響，分別是比起未使用雌激素黃體素補充療法的婦女，其絕對風險每萬人每年分別增加了8(相對風險增加26%，統計上有意義的差異，95%信賴區間介於1.00和1.59之間)和12(相對風險增加27%，但統計上為無意義的差異，95%信賴區間介於0.84和1.94之間)個案例。但在美國婦女健康關懷研究II (WHI II E only) 的 10,739名婦女，進行研究追蹤6.8年後發現，針對接受單獨雌激素治療的婦女，其乳癌發生的風險，每萬人反而減少了7例(相對風險減少26%)。
2003年百萬婦女研究的資料顯示，單獨雌激素治療和雌激素黃體素補充治療的婦女使用者，其增加乳癌的風險分別為1.30 (統計上有意義的差異，95%信賴區間介於1.21和1.40之間) 和2.00 (統計上有意義的差異，95%信賴區間介於1.88和2.12之間)。
迄今，在臨床實驗方面，接受荷爾蒙治療的婦女，統計資料已經累積超過三萬名婦女，而流行病學研究也超過一千八百萬婦女。在其他四項臨床試驗中的12,643名婦女當中，使用單獨雌激素治療，其得到侵犯性乳癌的平均風險是0.81 (統計上無意義的差異，95%信賴區間介於0.63和1.03之間)。在其他四項臨床試驗中的19,756名婦女當中，使用雌激素黃體素合併治療的時候，平均得到乳癌風險是1.24 (統計上有意義的差異，95%信賴區間介於1.03和1.50之間)。
因為臨床試驗的結果，對於黃體素的角色有了較清楚的答案，於是就須探討不同的給與方式會不會影響到乳癌的危險性。所以在雌激素黃體素補充治療中的黃體素用法，就須比較連續性使用黃體素或周期性使用黃體素，對於乳癌發生的風險，有無差異的可能。
在六個流行病學研究當中，包括百萬婦女研究，針對於黃體素的角色做了研究。不管是週期性的或持續性的使用黃體素，其增加乳癌的風險都會增加，二者分別為1.85 (這為統計上有意義的差異，95%信賴區間介於1.72和1.99之間)和1.94 (這為統計上有意義的差異，95%信賴區間介於1.78和2.11之間)。
所以結論是，無論使用那種方式的黃體素治療，都會增加乳癌的風險，而且二種方式的黃體素治療，其間的差異並不顯著。
很有趣的現象顯示，一些流行病學研究，對於使用5年的雌激素黃體素補充治療的停經婦女，發現其所增加的生理風險，並不會比因為具危險因子之生理狀況或生活的改變，所導致的乳癌增加風險高。此些所謂具危險因子之生理狀況或生活的改變包括：生育數少、較少餵母奶、停經年齡延遲10年、更年期肥胖、過度的抽煙和喝酒、以及缺少規律運動的婦女身上。
事實上，接近更年期的婦女的血清中的內生性的性荷爾蒙的濃度上升與增加乳癌的風險更為密切。研究顯示，乳癌風險的增加與血清中內生性的高男性素濃度有關 (統計上有意義的危險性差異倍數(odds ratio：OR)為1.73，95%信賴區間介於1.16和2.57之間)；與高androstenedione濃度有關 (統計上有意義的危險性差異倍數為1.56，95%信賴區間介於1.05和2.32之間)； 也與高dehydroepiandrosterone sulfate (DHEAS) 濃度有關 (統計上有意義的危險性差異倍數為1.48，95%信賴區間介於1.02和2.14之間)。而和性荷爾蒙結合蛋白的濃度無關。血清中黃體素濃度的升高在統計上則能顯著減少乳癌的風險 (統計上有意義的危險性差異倍數為0.61，95%信賴區間介於0.38和0.98之間)。
對於年紀小於40歲的女人追蹤十年，其得乳癌的風險只在男性素及黃體素的濃度，顯現出來。在男性素濃度較高的前四分之一者，得乳癌的風險為2.6%，而濃度較低的四分之一，得乳癌的風險則為1.5%；而在黃體素濃度較高及濃度較低的四分之一中，罹患乳癌的風險則分別為1.7%及2.6%。相較之下，其他荷爾蒙在血清中的濃度就與乳癌無關。
此外，內生性的性激素濃度在未使用荷爾蒙的停經後婦女也與乳癌有關。研究發現乳癌風險與血中的雌激素和雄性素在統計上有直接的相關性，但並末發現與黃體素或性賀爾蒙結合蛋白有統計上的關連性。當將分析個案限制在有雌激素受體及黃體素受體的乳癌腫瘤病患上並比對其血漿中的荷爾蒙濃度時，發現與高的雌激素濃度 (統計上有意義的危險性差異相對倍數(relative risk：RR)為3.3，95%信賴區間介於2.0和5.4之間)；高的androstenedione濃度 (統計上有意義的危險性差異的相對倍數為2.5，95%信賴區間介於1.4和4.3之間) 和高的DHEAS濃度 (統計上有意義的危險性差異相對倍數為2.3，95%信賴區間介於1.3和4.1之間)有正相關，因為其患雌激素受體及黃體素受體的乳癌腫瘤的風險有明顯的上升。此外，所有的荷爾蒙濃度都有與原位病灶強烈相關的傾向，因此，性固醇類荷爾蒙的濃度與有雌激素受體及黃體素受體的乳癌腫瘤是有強烈關係的。
研究停經後使用荷爾蒙的婦女血清中性激素的濃度，結果發現這些婦女與未使用荷爾蒙者相較在統計上有較高的雌激素、游離雌激素、性荷爾蒙結合蛋白、和男性素濃度及較低的游離男性素濃度，在評估荷爾蒙濃度與乳癌風險的關係後，比較濃度較高與較低的各四分之一者下，他們發現游離態雌激素濃度 (這為統計上有意義的危險性差異相對倍數為1.6，95%信賴區間介於1.1和2.7之間)、游離態男性素濃度(這為統計上有意義的危險性差異相對倍數為1.7，95%信賴區間介於1.1和2.4之間)、與乳癌風險有正相關；而性荷爾蒙結合蛋白濃度(這為統計上無意義的危險性差異相對倍數為0.7，95%信賴區間介於0.5和1.1之間)，則與乳癌風險不甚相關。
其實以雌激素的濃度對停經後婦女患乳癌的影響更大。因為在60歲以上的婦女其血中雌激素與游離態雌激素的濃度與乳癌的關係更為密切，在統計學上呈現出有意義的危險性差異，其相對危險性倍數分別為2.8 (95%信賴區間介於1.5和5.0之間) 和2.6 (95%信賴區間介於1.4和4.7之間)。
在身高體重指數方面在身體質量指數小於25（公斤/公尺平方）的婦女身上，雌激素的角色對乳癌的影響也有正相關。指數小於25婦女其血中雌激素與游離態雌激素的濃度與乳癌的關係在統計學上呈現出有意義的危險性差異，其相對危險性倍數分別為1.8 (95%信賴區間介於1.1和3.1之間) 和2.4 (95%信賴區間介於1.4和4.0之間)。因此推論，雖然使用荷爾蒙的停經後婦女與不用者的體內荷爾蒙情況可能有所不同，但是血中的荷爾蒙濃度才是決定乳癌的危險因子。
名詞中英對照
美國婦女健康關懷研究I WHI I EP, Women Health Initiative Study
心臟雌激素黃體素補充治療研究 HERS ,Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study
百萬婦女研究 MWS ,Million Women Study
男性素 testosterone
性荷爾蒙結合蛋白 sex hormone binding globulin, SHBG
身體質量指數 BMI
參考資料
1.Rossouw JE, Anderson GL, et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal wamen. JAMA 2002: 288(3): 321-333.
2.Burkman RT. Current contra versies: HRT and breast cancer. Obstet gynecol Survey. 2003:58(10): 633-635.
3.Beral V. Breast cancer and HRT in the Million women study. Lancet. 2003: 362(9382): 419-27.