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吳香達 醫師整理
子宮頸疫苗帶來了新的希望，冀盼早日與子宮頸癌斷絕來往。兩類疫苗，Gardasil和Cervarix，已先後獲得美國(FDA)的准許，同時也贏得各國的認同上市。
一般常識
人類乳突病毒(HPV)是最常見的性病。一般感染後，都沒有症狀。這種病毒是一種很小的去氧核醣核酸病毒，它的感染與子宮頸癌的關係早已確定。時至今日，雖有100種以上的HPV基因型，其中有40種以上的感染，則與生殖道有關。這裡面，大約有15種與子宮頸的惡性病灶有關聯，可以在子宮頸癌中找到。世界各地較常見的HPV-16和18兩型，分別約占子宮頸癌的50%和20%。
子宮頸癌預防疫苗是利用去氧核醣核酸遺傳工程(recombinant, DNA)，將不含病毒的病毒顆粒，注射後由人體產生病毒抗體，阻止人類乳突病毒與上皮細胞膜接受器結合，達到預防感染的目的。目前，疫苗有兩種：
(1) 疫苗Gardasil，由Merck&Co. Inc研發，設計目的是預防感染4種常見HPV病毒，6,11,16和18型以及相關的子宮頸癌前病變、生殖器疣與子宮頸癌。結果是，幾可100%預防HPV 16及18型的感染和相關子宮頸癌前病變。此疫苗適用於9~26歲女性。2006年10月，台灣衛生署，繼美國食品藥物管理局6月通過後4個月，也核准這種四價疫苗。2008年，衛生署傳染病防治諮詢委員會，更建議子宮頸癌疫苗應納入常規接種，對象為國中一年級女生。至今仍未實施。台北市衛生局在2007年則已免費替低收入戶的國中女生接種。美國食品藥物管理局(FDA)於10月中核准9~26歲男性也可以接種子宮頸癌疫苗(Gardasil)來預防生殖器官疣。
(2) Cervarix，由GlaxoSmithKline公司所研發。可預防HPV16和18有關的癌前病灶和子宮頸癌。2008年5月，此疫苗獲澳洲藥管局通過，適用於10-45歲的婦女；9月24日，歐盟委員會也正式通過上市。台灣衛生署也在2008年3月份正式通過上市。美國食品及藥物管理署則在2009年10月核准。
臨床用法及說明
準則
人類乳突病毒疫苗的使用準則，美國癌症醫學會於2007年1月25日作出一個聯合聲明並廣被應用。重點有二：
(1) 11-12歲少女應例行注射人類乳突病毒疫苗；有漏打疫苗的13-18歲青少女應補行注射；年紀輕點，9歲少女也可以注射；19-26歲的女人，由於證據不足，無法建議注射；有很多性伴侶的女人，疫苗的效果有限。注射疫苗前，無須做人類乳突病毒測試。
(2) 注射和無注射的女人，都應該定期做抹片。
用法
Gardasil共有三劑，分六個月肌肉注射。接種時程是0,1,6個月，表示了接種的程序。因此，第一劑的注射日期自己選擇；第二劑是在第一劑後的兩個月內；第三劑是在第一劑的六個月內。注射部位，最好是上臂或上臀。疫苗每一劑的注射劑量是0.5毫升(c.c.)。每劑含HPV-6,11,16,&18的重組主要蛋白(L1)，分別是20,40,40及20微克(mcg)。Cervarix則每劑含HPV-16,18，用法雷同。
說明
這種疫苗未含有病毒的DNA，因此不會感染細胞或複製。它是誘發免疫反應產生病毒抗體來防止感染。大約在注射第三劑一個月內，99.5-100% 便會產生抗體。臨床觀察，三劑疫苗最好是在六個月內完成。唯一年內完成也可以達到同樣的效果。第二針注射時間，應在第一針後最少一個月以上，而第三針則在第二針後最少三個月以上。注射疫苗的針頭有23及25號針頭兩種，都是一吋長；針筒則是單次使用，0.5c.c.。疫苗應放在2-8℃冰箱內。一旦移放在室溫(<25℃)，則應在3天內使用。
Gardasil和Cervarix疫苗，除了注射部位有輕度皮疹以及紅腫之外，全身性的反應很少。唯極少數對疫苗所含物質有過敏的人，不宜注射。臨床上，這種抗HPV病毒疫苗，針對所含病毒而言，有肯定的預防感染結果。唯沒有預防其他非所含病毒的感染功效。根據美國疾病管理中心(CDC)的報導，仍有30%的子宮頸癌，因其他HPV感染，不在Gardasil和Cervarix所含蓋的病毒而發生。此外，這兩種疫苗，既沒有治療的效果也無法預防子宮頸癌的發生。因此，大家還是一再提醒，定期抹片一定要做。
副作用和意外發生
美國疫苗副作用通報系統(VAERS)，在早期，檢視疫苗核准後施打的副作用，從2006/6到2007/7，在美國12.4百萬人中，有2,500位發生副作用，其中149位有嚴重副作用，比例是每10萬劑中就有1.9位。最近，接種疫苗的病人中，有300位患有迷走神經性暈厥。另外，有5位有基安－巴瑞症候群；有3位死亡，但與疫苗無關聯性。在已被確認的少數病例中，大部分接種疫苗者是使用腦膜炎球菌的合成疫苗，此疫苗與基安－巴瑞症候群關聯性低；此症候群的發生率，在青少女中，大約是每年每10萬人中，有1~2位。此外，暈厥常在疫苗接種後發生。青少女到25歲之前，幾乎有一半都體驗過暈厥的症狀；因此，在這個年齡範圍接種疫苗的青少女，有高的暈厥風險。免疫措施諮詢委員會與美國小兒科學術委員會都建議，注射疫苗後，宜稍事休息15分鐘，以預防因暈厥造成的受傷。如果接種者發生不適的症狀，醫師應通報給美國疫苗副作用通報系統。孕婦接受疫苗，胎兒先天異常的比率，與沒接種疫苗的一般孕婦，相似。
美國醫學會期刊根據美國疫苗副作用通報系統(VAERS)，在今年，2009年8月19日刊登了Gardasil，從2006年6月到2008年12月在美國上市的2.5年間，共施打了23百萬劑(每人建議接種3劑)，發生的副作用報告，共有12,424起。其中772位(6.2%)非常嚴重，32位死亡，因此意外事件發生率為53.9/100,000劑。在美國，此疫苗所造成的嚴重副作用發生率是3.4/100,000劑，比早期報導每10萬劑有1.9位更高，比子宮頸癌造成的死亡率(3/100,000人)略高，須嚴正看待。
美國疾管局Barbara Slade醫師表示，大多數的意外事件發生率並沒有比其他疫苗來的高，只有昏厥和靜脈血栓這2種副作用在子宮頸癌疫苗中偏高。迷走性昏厥有1,896例，暈眩有1,572例，噁心有1,164例，合計的發生率是8.2例/100,000劑，90%以上都不是很嚴重。但因昏厥而跌倒，會造成骨折、腦震盪、出血等傷害。靜脈血栓有56例，發生率是0.2例/100,000劑，其中19例是肺栓塞，4例死亡。
相反地，美國婦癌醫學會的專家，則大力支持疫苗，認為疫苗所帶來的整體公衛效益還是遠遠超過局部副作用以及少數嚴重副作用和意外所引起的擔憂。英國劍橋大學Margaret Stanley博士表示，Gardasil與Cervarix這兩種疫苗的安全性相似並都很有效，能預防與HPV 16/18這兩型有關癌前病變的病毒達95%以上。過去3次大規模的試驗皆顯示疫苗不會造成嚴重的副作用。挪威醫學協會期刊Charlotte Haug醫師表示，疫苗的現實情況比理論更複雜，人體的免疫系統能自行殺死大多數的人類乳突病毒感染，只有少數婦女會因持續感染而發展成子宮頸癌前病變或是子宮頸癌；但即使是持續感染，也能靠抹片檢查來預防。
我們的意見
人類乳突瘤病毒疫苗，確能有效預防疫苗所含的病毒顆粒HPV 16，18所引發子宮頸癌前病灶和HPV 6，11所引發的陰道和外陰濕疣。在性行為之前注射這種疫苗，效果最好。依據疫苗試驗主角之一，Diane Harper在2008年8月，新英格蘭醫學期刊上所說，疫苗的保護效果僅有5年(Cervarix，6年)，長期效果未知，專家因此有不同的看法，可以了解。
記得1984年，B肝疫苗起跑的時候，產婦問我新生兒要不要打？我都說等等再說。及後預防計畫逐步成功推展，1991年開始，由新生兒到國小一年級，都免費注射B型肝炎預防疫苗。24年過去了，打過B肝疫苗的人，仍不需要補打。目前，國小一年級的B肝帶原，已由接種前的10.5%下降為1.7%，下降率達84%。哈佛醫學院Charlotte Haug博士今日對子宮頸疫苗的看法，似乎跟我當年對B型肝炎疫苗的顧慮一樣。注射這種疫苗，幾乎沒有副作用，安全性很高。雖然時間上仍未成熟，唯到目前為止，已有5年以上的保護，令人激賞。若能假以時日，像當年B型肝炎疫苗一樣，若干年後，不需要補種，那才成功。畢竟，子宮頸癌疫苗所含的病毒顆粒，不像B型肝炎疫苗這麼單純，沒涵蓋在疫苗的病毒，也會引發子宮頸癌前病灶。因此，打過疫苗的少女，以及沒有打過疫苗的婦女，在有性行為之後，都應定期做子宮頸抹片檢查。
台北市衛生局從去年2007年9月便開始提供低收入戶以及有家族史的子宮頸癌高危險族群、國小一年級、12~13歲的少女，免費注射子宮頸癌疫苗。台北縣衛生局則表示，從明年2010年3月開始，對縣內設籍的24,000位，13~14歲的國中女生，免費施打子宮頸癌疫苗。總計目前國內實施子宮頸癌疫苗施打的縣市已有台北市、台北縣、金門縣和連江縣。我們希望疫苗有更長久的保護。以後像B肝疫苗一樣，打一次便能終身免疫。
名詞中英對照
人類乳突病毒四價疫苗 quadrivalent human papillomavirus vaccine
迷走神經性暈厥 vasovagal syncope
美國疫苗副作用通報系統 US Vaccine Adverse Event Reporting System, VAERS
基安-巴瑞症候群Guillain-Barre syndrome
腦膜炎球菌的合成疫苗 meningococcal conjugate vaccine
生殖器官疣 genital warts
人體免疫缺損病毒 human immunodeficiency virus, HIV
靜脈血栓症 venous thromboembolic events
新英格蘭醫學期刊 New England Journal of Medicine
參考資料
1.Iskander J, MD. Stanley M, MD. Large analysis shows quadrivalent human papillomavirus vaccine is safe. International Conference on Emerging Infectious Disease 2008: Board 150. Presented March 18, 2008.
2.Haug C, Kim J, Goldie S, Harper D. Caution urged over large-scale HPV vaccination programs. N Engl J Med. 2008;359:821-832, 861-862.
3.Saslow D, Castle P, Cox JT, et al. American Cancer Society Guideline for HPV vaccine use to prevent cervical cancer and its precursors. CA Cancer J CLIN. 2007; 57: 7-28.
4.Grainger C. Harper D. Hikel K. Markmam M. Death after Cervarix propels HPV vaccination into headlines again. Medscape Medical News. September 30, 2009.
5.Haug C. Rothman S. Rothman D. Harper D. Markman M. Slade B. HPV vaccine:
debate over benefits, marketing, and new adverse event data. JAMA. 2009;302:750-
757, 795-796, 781-786
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子宮頸疫苗帶來了新的希望，冀盼早日與子宮頸癌斷絕來往。兩類疫苗，Gardasil和Cervarix，已先後獲得美國(FDA)的准許，同時也贏得各國的認同上市。
一般常識
人類乳突病毒(HPV)是最常見的性病。一般感染後，都沒有症狀。這種病毒是一種很小的去氧核醣核酸病毒，它的感染與子宮頸癌的關係早已確定。時至今日，雖有100種以上的HPV基因型，其中有40種以上的感染，則與生殖道有關。這裡面，大約有15種與子宮頸的惡性病灶有關聯，可以在子宮頸癌中找到。世界各地較常見的HPV-16和18兩型，分別約占子宮頸癌的50%和20%。
子宮頸癌預防疫苗是利用去氧核醣核酸遺傳工程(recombinant, DNA)，將不含病毒的病毒顆粒，注射後由人體產生病毒抗體，阻止人類乳突病毒與上皮細胞膜接受器結合，達到預防感染的目的。目前，疫苗有兩種：
(1) 疫苗Gardasil，由Merck&Co. Inc研發，設計目的是預防感染4種常見HPV病毒，6,11,16和18型以及相關的子宮頸癌前病變、生殖器疣與子宮頸癌。結果是，幾可100%預防HPV 16及18型的感染和相關子宮頸癌前病變。此疫苗適用於9~26歲女性。2006年10月，台灣衛生署，繼美國食品藥物管理局6月通過後4個月，也核准這種四價疫苗。2008年，衛生署傳染病防治諮詢委員會，更建議子宮頸癌疫苗應納入常規接種，對象為國中一年級女生。至今仍未實施。台北市衛生局在2007年則已免費替低收入戶的國中女生接種。美國食品藥物管理局(FDA)於10月中核准9~26歲男性也可以接種子宮頸癌疫苗(Gardasil)來預防生殖器官疣。
(2) Cervarix，由GlaxoSmithKline公司所研發。可預防HPV16和18有關的癌前病灶和子宮頸癌。2008年5月，此疫苗獲澳洲藥管局通過，適用於10-45歲的婦女；9月24日，歐盟委員會也正式通過上市。台灣衛生署也在2008年3月份正式通過上市。美國食品及藥物管理署則在2009年10月核准。
臨床用法及說明
準則
人類乳突病毒疫苗的使用準則，美國癌症醫學會於2007年1月25日作出一個聯合聲明並廣被應用。重點有二：
(1) 11-12歲少女應例行注射人類乳突病毒疫苗；有漏打疫苗的13-18歲青少女應補行注射；年紀輕點，9歲少女也可以注射；19-26歲的女人，由於證據不足，無法建議注射；有很多性伴侶的女人，疫苗的效果有限。注射疫苗前，無須做人類乳突病毒測試。
(2) 注射和無注射的女人，都應該定期做抹片。
用法
Gardasil共有三劑，分六個月肌肉注射。接種時程是0,1,6個月，表示了接種的程序。因此，第一劑的注射日期自己選擇；第二劑是在第一劑後的兩個月內；第三劑是在第一劑的六個月內。注射部位，最好是上臂或上臀。疫苗每一劑的注射劑量是0.5毫升(c.c.)。每劑含HPV-6,11,16,&18的重組主要蛋白(L1)，分別是20,40,40及20微克(mcg)。Cervarix則每劑含HPV-16,18，用法雷同。
說明
這種疫苗未含有病毒的DNA，因此不會感染細胞或複製。它是誘發免疫反應產生病毒抗體來防止感染。大約在注射第三劑一個月內，99.5-100% 便會產生抗體。臨床觀察，三劑疫苗最好是在六個月內完成。唯一年內完成也可以達到同樣的效果。第二針注射時間，應在第一針後最少一個月以上，而第三針則在第二針後最少三個月以上。注射疫苗的針頭有23及25號針頭兩種，都是一吋長；針筒則是單次使用，0.5c.c.。疫苗應放在2-8℃冰箱內。一旦移放在室溫(<25℃)，則應在3天內使用。
Gardasil和Cervarix疫苗，除了注射部位有輕度皮疹以及紅腫之外，全身性的反應很少。唯極少數對疫苗所含物質有過敏的人，不宜注射。臨床上，這種抗HPV病毒疫苗，針對所含病毒而言，有肯定的預防感染結果。唯沒有預防其他非所含病毒的感染功效。根據美國疾病管理中心(CDC)的報導，仍有30%的子宮頸癌，因其他HPV感染，不在Gardasil和Cervarix所含蓋的病毒而發生。此外，這兩種疫苗，既沒有治療的效果也無法預防子宮頸癌的發生。因此，大家還是一再提醒，定期抹片一定要做。
副作用和意外發生
美國疫苗副作用通報系統(VAERS)，在早期，檢視疫苗核准後施打的副作用，從2006/6到2007/7，在美國12.4百萬人中，有2,500位發生副作用，其中149位有嚴重副作用，比例是每10萬劑中就有1.9位。最近，接種疫苗的病人中，有300位患有迷走神經性暈厥。另外，有5位有基安－巴瑞症候群；有3位死亡，但與疫苗無關聯性。在已被確認的少數病例中，大部分接種疫苗者是使用腦膜炎球菌的合成疫苗，此疫苗與基安－巴瑞症候群關聯性低；此症候群的發生率，在青少女中，大約是每年每10萬人中，有1~2位。此外，暈厥常在疫苗接種後發生。青少女到25歲之前，幾乎有一半都體驗過暈厥的症狀；因此，在這個年齡範圍接種疫苗的青少女，有高的暈厥風險。免疫措施諮詢委員會與美國小兒科學術委員會都建議，注射疫苗後，宜稍事休息15分鐘，以預防因暈厥造成的受傷。如果接種者發生不適的症狀，醫師應通報給美國疫苗副作用通報系統。孕婦接受疫苗，胎兒先天異常的比率，與沒接種疫苗的一般孕婦，相似。
美國醫學會期刊根據美國疫苗副作用通報系統(VAERS)，在今年，2009年8月19日刊登了Gardasil，從2006年6月到2008年12月在美國上市的2.5年間，共施打了23百萬劑(每人建議接種3劑)，發生的副作用報告，共有12,424起。其中772位(6.2%)非常嚴重，32位死亡，因此意外事件發生率為53.9/100,000劑。在美國，此疫苗所造成的嚴重副作用發生率是3.4/100,000劑，比早期報導每10萬劑有1.9位更高，比子宮頸癌造成的死亡率(3/100,000人)略高，須嚴正看待。
美國疾管局Barbara Slade醫師表示，大多數的意外事件發生率並沒有比其他疫苗來的高，只有昏厥和靜脈血栓這2種副作用在子宮頸癌疫苗中偏高。迷走性昏厥有1,896例，暈眩有1,572例，噁心有1,164例，合計的發生率是8.2例/100,000劑，90%以上都不是很嚴重。但因昏厥而跌倒，會造成骨折、腦震盪、出血等傷害。靜脈血栓有56例，發生率是0.2例/100,000劑，其中19例是肺栓塞，4例死亡。
相反地，美國婦癌醫學會的專家，則大力支持疫苗，認為疫苗所帶來的整體公衛效益還是遠遠超過局部副作用以及少數嚴重副作用和意外所引起的擔憂。英國劍橋大學Margaret Stanley博士表示，Gardasil與Cervarix這兩種疫苗的安全性相似並都很有效，能預防與HPV 16/18這兩型有關癌前病變的病毒達95%以上。過去3次大規模的試驗皆顯示疫苗不會造成嚴重的副作用。挪威醫學協會期刊Charlotte Haug醫師表示，疫苗的現實情況比理論更複雜，人體的免疫系統能自行殺死大多數的人類乳突病毒感染，只有少數婦女會因持續感染而發展成子宮頸癌前病變或是子宮頸癌；但即使是持續感染，也能靠抹片檢查來預防。
我們的意見
人類乳突瘤病毒疫苗，確能有效預防疫苗所含的病毒顆粒HPV 16，18所引發子宮頸癌前病灶和HPV 6，11所引發的陰道和外陰濕疣。在性行為之前注射這種疫苗，效果最好。依據疫苗試驗主角之一，Diane Harper在2008年8月，新英格蘭醫學期刊上所說，疫苗的保護效果僅有5年(Cervarix，6年)，長期效果未知，專家因此有不同的看法，可以了解。
記得1984年，B肝疫苗起跑的時候，產婦問我新生兒要不要打？我都說等等再說。及後預防計畫逐步成功推展，1991年開始，由新生兒到國小一年級，都免費注射B型肝炎預防疫苗。24年過去了，打過B肝疫苗的人，仍不需要補打。目前，國小一年級的B肝帶原，已由接種前的10.5%下降為1.7%，下降率達84%。哈佛醫學院Charlotte Haug博士今日對子宮頸疫苗的看法，似乎跟我當年對B型肝炎疫苗的顧慮一樣。注射這種疫苗，幾乎沒有副作用，安全性很高。雖然時間上仍未成熟，唯到目前為止，已有5年以上的保護，令人激賞。若能假以時日，像當年B型肝炎疫苗一樣，若干年後，不需要補種，那才成功。畢竟，子宮頸癌疫苗所含的病毒顆粒，不像B型肝炎疫苗這麼單純，沒涵蓋在疫苗的病毒，也會引發子宮頸癌前病灶。因此，打過疫苗的少女，以及沒有打過疫苗的婦女，在有性行為之後，都應定期做子宮頸抹片檢查。
台北市衛生局從去年2007年9月便開始提供低收入戶以及有家族史的子宮頸癌高危險族群、國小一年級、12~13歲的少女，免費注射子宮頸癌疫苗。台北縣衛生局則表示，從明年2010年3月開始，對縣內設籍的24,000位，13~14歲的國中女生，免費施打子宮頸癌疫苗。總計目前國內實施子宮頸癌疫苗施打的縣市已有台北市、台北縣、金門縣和連江縣。我們希望疫苗有更長久的保護。以後像B肝疫苗一樣，打一次便能終身免疫。
名詞中英對照
人類乳突病毒四價疫苗 quadrivalent human papillomavirus vaccine
迷走神經性暈厥 vasovagal syncope
美國疫苗副作用通報系統 US Vaccine Adverse Event Reporting System, VAERS
基安-巴瑞症候群Guillain-Barre syndrome
腦膜炎球菌的合成疫苗 meningococcal conjugate vaccine
生殖器官疣 genital warts
人體免疫缺損病毒 human immunodeficiency virus, HIV
靜脈血栓症 venous thromboembolic events
新英格蘭醫學期刊 New England Journal of Medicine
參考資料
1.Iskander J, MD. Stanley M, MD. Large analysis shows quadrivalent human papillomavirus vaccine is safe. International Conference on Emerging Infectious Disease 2008: Board 150. Presented March 18, 2008.
2.Haug C, Kim J, Goldie S, Harper D. Caution urged over large-scale HPV vaccination programs. N Engl J Med. 2008;359:821-832, 861-862.
3.Saslow D, Castle P, Cox JT, et al. American Cancer Society Guideline for HPV vaccine use to prevent cervical cancer and its precursors. CA Cancer J CLIN. 2007; 57: 7-28.
4.Grainger C. Harper D. Hikel K. Markmam M. Death after Cervarix propels HPV vaccination into headlines again. Medscape Medical News. September 30, 2009.
5.Haug C. Rothman S. Rothman D. Harper D. Markman M. Slade B. HPV vaccine:
debate over benefits, marketing, and new adverse event data. JAMA. 2009;302:750-
757, 795-796, 781-786