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2007-2010
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子宮頸癌前病變的處理4
https://www.femalecancer.url.tw/ 財團法人中華民國婦癌基金會
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吳香達 醫師整理

子宮頸癌,由于子宮頸的能見度最高,因此最容易做篩檢工作。定期篩檢,目的是在發現子宮頸的癌前病變而不是子宮頸癌。

抹片篩檢普遍之後,癌前病變一定會增加。唯處理上,仍未完全一致。因此我們將意見說出來,目的在讓病人了解自身的問題,不要慌張去找醫師;醫師則宜視病人的年齡和需求,病變程度,做個人化的處理,以減少病人的恐懼,減少不必要的處理,提供優質的治療。這個建議,可以給婦產科臨床醫師尤其是開業醫師參考;給諮詢人員和有這個問題的病人閱讀。當然,在說明我們的意見之前,我們先做一般的介紹以及說明一般的處理。

(一)一般介紹

癌前病變
這裡的癌前病變,是指子宮頸的細胞,已經有了不正常的變化,雖然目前還不是癌細胞,但是卻有可能正朝著癌細胞變化的方向走。在顯微鏡下,細胞可被一覽無遺,已經有變化的,癌症發生之前的細胞,便很容易被找出來了。

細胞是形成組織的最小單位。好多細胞聚集在一起,便成組織。組織是形成器官的小單位。癌症就是從這個最小的細胞開始。逐步擴大到組織,到器官。在正常的情形下,細胞的生長和分裂是視身體的需要而製造新的細胞。細胞因為老化,死亡,便需要新的細胞來取代。在這個自然的細胞老化過程中,偶而會出現差錯。已經老化的細胞,應該死而不死;身體不需要,而新細胞卻不斷的產生,細胞的生長便失控。因此,多出來的細胞逐漸麇集而成一堆,在組織上,這個新長出來的一堆東西,成為一塊,便是瘤子又稱腫瘤。腫瘤有良性和惡性之分。良性的,一般不威脅生命,被拿走後,再長回來的也不多見。惡性的,恰相反。一般惡性子宮頸腫瘤,都稱子宮頸癌。我們這個題目的重點,就是經過篩檢去發現子宮頸的異常細胞,再經切片檢查子宮頸的組織及時治療子宮頸的癌前病變。

抹片
目前抹片還是篩檢子宮頸癌前病變最通用和最有效的方法。原來,子宮突入陰道部份就是子宮頸,從子宮頸刮下來的和收集子宮頸脫落下來的細胞,便可做成子宮頸抹片,簡稱抹片。可以在一般的顯微鏡下檢查所收集的子宮頸細胞。

抹片篩檢已變成常規的檢查,是沒有症狀去定期做檢查的方法。自從政府支持抹片的檢查費用之後,已大幅降低了子宮頸癌的發生率和死亡率。癌前病變已經明顯的逐年增加,因此癌症數字也逐漸減少。結果是癌前病灶愈多,癌症死亡數字自然減少。

子宮頸癌有一個特性,就是從細胞異常演變成癌症的過程,時間特別長。因此,只要能在細胞變成癌症之前的任一個階段,停止細胞的進一步發展,便可以阻斷子宮頸癌的發生。而抹片可以發現子宮頸的癌前病變,是減少子宮頸癌的發生率和死亡率最有效的方法。

抹片的判讀
抹片的檢查結果,寫在報告單上,實際說明了顯微鏡內的發現。分別以正常,發炎,和細胞異常,癌症來區分。
異常抹片的判讀,會影響處理,各國甚至醫學中心都有它的看法,主要是細胞檢驗,解釋,以及醫師處理態度差異的結果,因此極可能有不同的處理流程。

美國國家癌症研究所(National Cancer Institute, NCI),為了統一抹片的分析結果,減少混亂,在1988年便討論出一套準則,成立了一個系統(Bethesda system)。2001年做了修改,成為今日大家通用的抹片報告。不正常抹片大致分成三類:
(1) 異常細胞意義未悉(ASC­­­­­­­-US)
子宮頸的表面外層細胞,是一種很薄,扁平的鱗狀細胞。在原先的系統裏面,只有異常鱗狀細胞(atypical squamous cells, ASC)。新的系統,才在它的後面加上兩種報告:ASC-US(undetermined significance)和ASC-H(high grade)。其中,ASC-US是在抹片裡,有細胞不正常,唯未清楚看到癌前病變。ASC-H,表示在異常鱗狀細胞裡面,無法排除重度上皮細胞病變。跟ASC-US比較,更可能有癌前病變。
(2) 輕度細胞病灶(LSIL)
子宮頸的表面鱗狀層細胞有了少許的病變,這些有了病變的細胞,聚集在組織,就成為輕度細胞病灶(Low-grade squamous intraepithelial lesion, LSIL)。在原先的系統,稱CIN-1,就是癌前病變的初期又稱第一級。一般共有三級。這裡要說明的,CIN-1以上都是陰道鏡(Colposcopy)或切片的診斷,這個組織的發現,才能做為處理的依據。意思就是說,抹片的結果,細胞的發現,不應作為治療的依據。
(3) 重度細胞病灶(HSIL)
表示子宮頸的鱗狀上皮細胞層有了中度到重度的細胞改變。在原先的系統,稱CIN-2,CIN-3或CIS(carcinoma in situ)。

(二)一般處理

抹片異常的處理
(1) 異常鱗狀細胞-意義未悉(ASC-US)
依據美國癌症研究所(NCI)和陰道鏡與子宮頸病理學會(Society for colposcopy and cervical pathology),2008年2月修正版的建議。異常鱗狀細胞可分為異常鱗狀細胞-意義未悉(ASC-US)和-重度病變(ASC-H)兩種。

ASC-US
依年齡和懷孕而有不同的處理方式。20歲以下和孕婦將另列分別說明。
20歲以上,處理方式有3種:
1. HPV testing
高危險的人類乳突病毒(human papillomavirus,HPV)感染,屬於演變成癌前病變的高危險病人,應進一步做陰道鏡檢查(colposcopy)。相反的,沒有這類病毒感染,就是陰性反應的人,不太會演變成癌前病變,可以與一般人一樣,一年抹片一次。多半的人,ASC-US會在這個期間消失。
2. 再次抹片
有ASC-US 的人,可以不做其他的檢查,在六個月內,再做一次抹片篩檢。檢查結果,還是ASC-US或細胞異常增加的話,建議做陰道鏡;抹片正常的話,6個月再做,一直等到有2次正常的抹片,便可以變成一般的篩檢,一年一次的抹片。
3. 陰道鏡
直接做陰道鏡也是一種處理的方法。陰道鏡,可以說是一個近距離的望遠鏡,可以把子宮頸放大10倍,可以清楚的,看到不正常的地方和大小,尤其可以看到子宮頸表面的微細血管。這些血管可見証細胞異常的嚴重度,可不是抹片和病毒測驗可以告訴我們的。因此,經過陰道鏡,可以看到子宮頸表面不正常的部位,從這裡,可以做切片,就是拿一小塊組織去化驗。這個過程,都在門診做。不需要打麻藥,局部都不必,因為應該沒什麼感覺。等化驗結果出來,才能知道診斷。才能依據診斷做處理。
ASC-H
抹片發現有鱗狀細胞異常,但卻無法排除有重度細胞病變,應該做陰道鏡檢查。

(2) 輕度細胞病變(LSIL)
從抹片看到的鱗狀上皮細胞,僅有輕微的改變,唯因15%有癌前病變,因此仍建議做陰道鏡。
(3) 重度細胞病變(HSIL)
抹片發現鱗狀上皮細胞有中度到重度的改變,便稱重度細胞病變。大約2%的人,在進一步的檢查,會有子宮頸癌,因此應該進一步檢查和處理。如果不處理,20%的人,在幾年內會變成癌症。處理方法,可兩種擇一:
1. 陰道鏡檢查子宮頸和陰道,並從不正常地方做切片,包括子宮頸內刮除(endocervical curettage, ECC)。再依結果處理。
2. 經陰道鏡直接將不正常地方全部切除下來送化驗,表示看到便做的意思。

此外,在子宮頸和陰道表層鱗狀細胞之外,子宮頸口的表層卻是腺體細胞,由於細胞呈柱狀,又稱柱狀細胞。抹片發現腺體細胞有異常(atypical glandular cells,AGC)的時候,可能是子宮息肉,也可能是子宮頸癌,甚至是從子宮內膜癌,卵巢和輸卵管來的腺癌。這種情形,雖然少見,卻有10-40%的機率,有癌前病變或癌症。故需進一步檢查:包括切片,子宮頸內刮除和必要時的子宮刮除(endometrial biopsy)。

癌前病變的處理
抹片發現有了異常細胞,不論是鱗狀上皮或腺體細胞,而須要做陰道鏡辨別的時候,很可能就得做切片。切片後,將拿到的組織,送去給病理醫師看,發現有子宮頸上皮細胞內病變(cervical intraepithelial neoplasia, CIN),就是有癌前病變。一般有輕,中及重度3個等級之分,依次用縮寫表達,而成CIN-1,CIN-2及CIN-3。

(1) CIN 1/2
確定的話,可以每6個月再做1次抹片,和陰道鏡檢查。
(2) CIN 2/3
建議將不正常部位拿走,就是切除。不一定需要是圓錐狀的切除。
(3) 原是HSIL,切片卻是CIN-1或更輕,會有這種情形,是比較少見。遇到這種情形,有兩種作法:
1.持續每6個月做抹片和陰道鏡。陰道鏡可以看到整個子宮頸,子宮頸內刮除下來的細胞必須沒有異常細胞,就是陰性反應。這個做法,較適合年輕未有生育的人。
2.切除不正常組織。

孕婦和青少女的處理
青少女,13-19歲,有不正常的抹片,處理上與20歲以上的女人有一些不一樣。這群人,有高的病毒(HPV)感染率,以及很低的子宮頸癌發生率,並且,輕度的細胞異常,只要給予時間,不需要治療,大都會自己好起來。
孕婦,則因為切除不正常組織,容易引起出血,或早產,處理上也有一些不同的考慮。

青少女的處理
青少女抹片出現異常,尤其有HSIL,當切片檢查呈現CIN 1/2或CIN 2/3的時候,有不同的處理:
(1) 觀察
當出現CIN 1/2的時候,每6-12個月,重複做抹片和陰道鏡。及後兩次都正常,便可以恢復一般的年度一次檢查了。
好處:CIN 1/2自己會好的佔多數。同時避免了不必要的處理。
壞處:等待需要時間和比較緊湊的抹片。在情況變壞的時候,或是陰道鏡無法看到整個的子宮頸的時候,還是要圓錐狀的切除。
(2) 切除
切除不正常部分,既是治療也可同時可肯定組織異常的程度。
好處:減少觀察的時候,不必整天跑醫院。
壞處:本來能夠自己好的,卻因為不給它時間,而做了本來便不需要做的手術和承擔了手術的危險,此外也增添了病人的憂心。

孕婦的處理
CIN-1
一般CIN-1都可以等待。唯當孕婦抹片出現HSIL,在做了陰道鏡和切片後,出現CIN-1的時候,也可在小孩出生後,6週以後再做抹片和陰道鏡。

CIN 2/3
懷孕期間除非是癌症,不建議做不正常部位的切除手術。原因是,CIN 2/3不予治療的話,有可能變成癌症,不過,這個轉變過程也會相當慢,需要好幾月甚至好幾年。只要有定期的檢查,一般可以等待產生之後才處理,不需要做切除的動作。何況,這個手術會增加出血,流產和早產的危險。因此在懷孕期間,3-4個月後或小孩出生6週後再做抹片和陰道鏡。

(三)我們的意見
抹片的目的,是在發現子宮頸的癌前病變。子宮頸癌,因此可以減少,得以避免。
細胞一旦被發現有了異常,應該先歸類。一般的陰道感染和子宮頸發炎,放療的反應和荷爾蒙缺少所引起的萎縮,都應該針對問題,很容易做適當的處理。
若發現是ASCUS,LSIL,HSIL,和癌症時,處理分歧。除癌症自當切片後及時處理外,其餘都還未有統一的做法。美國癌症醫學會的建議,最後一次修正是2008年2月,醫師一般都依這個準則去思考處理。只是因為制度化的結果,可能沒有少做,卻是做了過多,而處理過頭。因此在為病人著想的前提下,應該有個人化的考慮,因此我們有了一個建議;分成抹片異常和癌前病變說明。
抹片異常:
(1) ASC-US
會按時到門診的病人,可以六個月內再做抹片。偏遠地方,無法追踪的人,可做陰道鏡。
說明:
六個月後,再做一次抹片,一般細胞都在這個期間之內自己會好。如果仍然有ASC-US的話,仍可以每六個月做一次抹片,共做兩年。如果持續,便應進一步檢查,包括陰道鏡。相反的,重複抹片出現正常,有兩次以上的話,便恢復年度的抹片,一年一次的檢查。
ASCUS可能隱含HSIL的機率(ASC-H)。根據兩個研究報告,在4%-13%之間,應列入考慮。陰道鏡檢查後,需要時再做切片,尤其對偏遠地區,或不能按時回診的人,可以勘酌。年輕,20歲以下的人,有這個問題(ASC-H),自癒率仍然很高。多半在兩年之內自然痊癒。為了謹慎,也可先做陰道鏡。
(2) LSIL
六個月內再做抹片。
說明:
由於60%的LSIL也會自癒,因此,處理上大致與ASCUS相同。可觀察兩年。兩年後仍有LSIL的話,應做陰道鏡和切片。
(3) HSIL
陰道鏡和切片。必要時加ECC和HPV鑑定。
說明:
必要時是指當陰道鏡檢查無法看清楚子宮頸口的時候,就是一個不完整的檢查。為了補充不足,應加上子宮頸口刮除(ECC)。
這裡所指的切片,俗稱大切片,是將不正常的部份切下來,送組織檢查。因為不正常的範圍,可能只有一點,因此切口不一定是圓的。一般,尤其在已有生育的婦女,或是看不清楚子宮頸口的時候,都是做圓錐切片(cone biopsy),它有診斷和治療的雙重目的。
子宮頸口刮除則是用一把小刷子,從子宮頸外口,伸入子宮頸管,再往外輕掃,收集下來的細胞再送檢查。
人類乳突瘤病毒(HPV)與子宮頸癌的關係密切,已是公認的事實。高危險群中,HPV 16/18尤其重要,佔70%。目前咸認還沒有好的方法可以去減少HPV,因此鑑定HPV類型(HPV typing),對臨床治療幫忙不大。不過卻可利用它來協助監控癌前病變(CIN)和重度鱗狀細胞異常(HSIL)的發展,倒是可以參考,尤其是HPV 16。這類監控,在ASCUS和LSIL則幫忙不大。

在少見的腺體細胞異常(AGC),做圓錐切片時,應先做ECC。孕婦有細胞異常,除癌症外,應每三個月做一次抹片,待生產後在做產後檢查時,一般是產後6-8週,再做抹片,如有必要,也可做陰道鏡檢查。

癌前病變:
子宮頸癌前病變(CIN)的處理,主要影響決定的因素是病人,病人的家屬和醫師。在切片後有了癌前病變的診斷,處理上,要看是局部切除或圓錐切除的切片,同時也要看病變的程度。

一般的切片,俗稱小切片,通常在陰道鏡的引導下做。局部切除,俗稱大切片。還有圓錐切片,兩者都可以視為切片,也可能變成治療的步驟。因此它們只代表,子宮頸在陰道鏡下的不好範圍比較大,而不是一般的切片。局部或圓錐的切除,主要是要涵蓋不正常的部份。組織病理學的報告出爐,準則可依切除後的結果處理。沒有癌症,沒有癌前病變,邊緣乾淨,沒有殘留,便可進入觀察。往後可以每6個月用抹片再來篩檢去追踪;有問題,便要看程度。說明如下。

CIN-1
當切片呈現輕度子宮頸上皮內癌前病變(CIN-1)的時候,許多病理醫師,也都把CIN 1/2歸在這一欄裡,可以追踪六個月後再做抹片。抹片如果沒有問題,可變成年度抹片;如果持續是CIN-1,則每六個月做一次抹片,共觀察兩年。如果想到陰道鏡下的切片,也有遺漏,尤其原來抹片是HSIL,切片後變成CIN-1,更不能疏忽。必需進一步做ECC,沒有問題,才進入觀察。
CIN-3
要做ECC和圓錐切片;子宮切除也是常用的方法,尤其是,子宮合併有肌瘤貧血等問題的時候。
孕婦有癌前病變,為了避免出血,流產,和早產,不建議做圓錐切除。應可等到產後再篩檢,再診斷,再考慮。
年輕少女有癌前病變,處理上尤其保守。在CIN 1/2,可以追踪。在CIN 2/3,甚至原位癌,為了生育,圓錐切片手術是一個好方法。手術後,被切除的部份會再長;很少會傷到子宮頸內口,引起子宮頸狹窄,應不影響懷孕。

結論是,抹片的主要目的是在找出癌前病變,但是不能做為診斷,因此不是治療的依據。切片的結果才是診斷。而切片的目的是在找出癌症。局部切除和圓錐切除既是診斷也有治療的功效。

參考資料
1.Goodman A, Holschneider C, et al. Management of HSIL and AGC. 2009, UpToDay, Inc. National Cancer Institute & American Society for Colposcopy and cervical pathology.
2.Wright TC Jr., et al. Management of CIN and adenocarcinoma in situ. Am J Obstet Gynecol 2007; 197:340.
3.Disaia PJ, Creasman WT. In:Clinical Gynecol Oncol: preinvasive disease of the cervix. 5thed. 1997; 1:1-29.
4.吳香達.子宮頸癌:子宮頸癌的診斷, 一版, 2002; 7: 97-118.

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