乳癌治療與術後處理的新進展

編輯組
 
乳房手術方式
絕大部分的乳癌患者都需要接受手術治療，主要手術的有兩大類：

1. 乳房保留手術
2. 全乳房切除手術

乳房保留手術的優點是能保留乳房的外觀，缺點是很可能需接受好幾週的放射線治療。根據過去20年的研究報告顯示，接受乳房保留手術合併放射線治療的存活率與改良式乳房根除手術相同。
乳房手術前，必須考量下列四點：

1. 病患本身對於接受乳房切除後的感受。
2. 接受乳房保留手術後，是否有時間接受放射線治療？
3. 於全乳房切除手術後，是否可接受乳房重建手術改善乳房外觀？
4. 若想要盡快減輕心理上的負擔，可選擇全乳房切除手術。

 
乳房保留手術
乳房保留手術，分成兩種：

1. 局部切除：只有切除乳房腫塊以及邊緣正常的乳房組織。
2. 部份切除：切除範圍較大，切除範圍原則不超過整個乳房1/4的大小。

在接受乳房保留手術後，如果所切除的組織邊緣仍有癌細胞，必須接受第二次的手術。接受乳房保留手術的病患通常還需要接受放射線的治療。放射線治療的副作用包括暫時性的水腫、疼痛以及手術傷口的硬化。大部分的第一、二期患者接受乳房保留手術合併放射線治療，其療效與全乳房切除手術一樣，通常這兩組病人的存活率是沒有差別的。
乳房保留手術後可不做放射線治療的人：

1. 病人大於70歲。
2. 腫瘤2公分以下。
3. 腫瘤含有荷爾蒙受體。
4. 無淋巴結轉移。
5. 手術治療後，再接受荷爾蒙治療。

不適合乳房保留手術：

1. 胸部曾接受放射線治療。
2. 懷疑有惡性乳房腫瘤散佈在整個乳房。
3. 手術前預估乳房保留手術後腫瘤仍無法切除乾淨者。
4. 病患有結締性組織疾病，包括紅斑性狼瘡及硬皮病。
5. 懷孕的婦女。
6. 乳癌大於5公分，在手術前已接受化療，仍無法縮小腫瘤體積。

 
 
乳頭保留手術
美國喬治城大學醫學中心於整形與重建手術期刊11月號發表研究指出，乳癌患者選擇乳頭保留切除術的安全性與傳統乳房切除手術相同。有越多的乳癌婦女進行乳房手術時，選擇割除有病組織，保留乳房外觀，包含皮膚、乳頭與乳暈。
 
全乳房切除手術
全乳房切除手術，切除整個乳房，包括乳頭。分成3類：

1. 全乳房切除手術：切除範圍包括整個乳房，不含淋巴結的摘除。
2. 改良式的全乳房根除手術：整個乳房以及腋下淋巴結。是目前最常用的方式。
3. 乳房根除手術：整個乳房，胸肌及淋巴結的摘除。因為副作用較大，目前較少使用。

 
乳房重建手術
乳房重建手術可以在全乳房切除手術時同時做，也可以在乳房手術切除一段時間後再施行。重建的方式包括植入鹽水袋、矽膠及皮瓣轉移。至於採取何種乳房重建方式，則需根據乳房所需的大小、形狀及病人本身體型、身體狀況，以及有無內科的疾病來決定。
 
淋巴根除手術
要正確的知道腋下淋巴結是否轉移，通常的做法會執行腋下淋巴根除手術。另一種是摘取一些少數的淋巴結，這種手術稱哨兵淋巴結採樣，可減少腋下淋巴根除手術的併發症。腋下淋巴根除手術將腋下淋巴結盡可能的清除乾淨，因此副作用比哨兵淋巴結大。不是所有的病患皆需要接受淋巴根除手術，例如0期的乳癌就不需接受淋巴根除手術。癌細胞若是已轉移至淋巴結，癌細胞就有較高的機會經血液轉移至其他器官。因此，淋巴結的根除手術會降低乳癌的復發率以及延長病患的存活率。
 
哨兵淋巴結摘除術
哨兵淋巴結是指乳癌轉移時的第一個侵犯的淋巴結。可以利用放射線物質或染劑(Tc-99m labeled sulfur colloid或 methylene blue dye)注射在乳暈或腫瘤附近，以同位素接受器探頭或目視藍色染料聚集位置定出哨兵淋巴結的存在。哨兵淋巴結若含有癌細胞，則病患需接受腋下淋巴結根除手術。反之，若哨兵淋巴結沒有癌細胞，則不需要接受腋下淋巴結根除手術。但意見未真正一致，直到2012年3月，美國西雅圖癌症中心，華盛頓大學，Benjamin Anderson醫師，在第17屆國家綜合癌症網年會指出美國醫學院外科癌症組已發現乳癌病人，哨兵淋巴結有輕微侵犯，1-2個陽性，不必做腋下淋巴摘除。也可以說，哨兵沒問題，便不需進一步做腋下淋巴摘除。
 
這次發現，建議早期乳癌，有輕微侵犯淋巴結，可省去腋下淋巴結摘除。因為無論有無做腋下淋巴結摘除，病人的預後，效益相似。明白一點說，乳癌屬於早期(T1或T2)，只有1~2個陽性的哨兵淋巴結，已做了乳房保留手術，已做全乳房放療，和未接受過術前化療的病人，都可只做哨兵淋巴結切片。
 
目前仍認為這兩種摘除術的復發及存活率無顯著差異，唯腋下淋巴結根除手術的併發症較哨兵淋巴結根除手術嚴重。副作用一般包括皮膚、手臂的麻木感，肩膀及手臂的活動範圍受限，還會產生水腫的現象。水腫為最常見的副作用，但不至於造成上臂無法活動，併發症的發生率在腋下淋巴結根除手術約佔10％；在哨兵淋巴結採樣約5％。這類合併症影響了生活的品質。
避免水腫的方法：

1. 在接受淋巴結根除手術的手臂，禁止施打靜脈注射的點滴以及量血壓
2. 上臂穿戴彈性繃帶

 
全身性治療
乳癌早期，癌細胞還是可以透過血液轉移到其他組織，轉移時病患並不會有任何症狀。因為早期腫瘤移轉細胞太小，也無法藉由一般的影像學檢查或理學檢查發現。因此，使用藥物治療癌細胞藉由口服或注射的方式稱為全身性治療。全身性治療根據藥物的不同分成三大類，包括化學治療、荷爾蒙治療、單株抗體治療。荷爾蒙治療通常對荷爾蒙受體陽性的乳癌有效；單株抗體治療只對腫瘤為HER-2陽性的患者有效。舉例來說，若是荷爾蒙受體為陽性，通常需要接受荷爾蒙治療；若腫瘤為HER-2陽性且大於1公分或合併淋巴結轉移，需要接受單株抗體治療；化學治療則根據腫瘤大小、腫瘤分化程度以及有無淋巴結轉移來決定。若病患的荷爾蒙受體為陰性、HER-2也為陰性，則全身性治療的方式只能選擇化學治療。
 
全身性治療執行在手術前後，有不同的名稱，分成輔助性治療及新輔助性治療。輔助性治療就是在手術切除腫瘤後藉由藥物去除無法偵測但已轉移至乳房之外的癌細胞。腫瘤細胞非常小或是分化極為良好，可以不做輔助性治療。若全身性治療執行在手術之前稱新輔助治療，此種治療方式是希望在手術前，將腫瘤體積減小以便施行乳房保留手術。另外若是病患的乳癌已轉移至全身，全身性治療則為最適合的治療方式。
 
化學治療
化學治療藥物是指對於癌細胞具有毒性，能消滅癌細胞的藥物。通常經由靜脈注射或是口服使用。乳癌的控制可用單一處方或是混合性處方。根據過去30年臨床研究顯示，化學治療有相當大的療效。目前臨床上使用的原則分成HER2陽性腫瘤、HER-2陰性腫瘤給予不同的處方。通常化學治療會給予幾個治療的週期，輔助性的化學治療需要3~6個月的治療時間。
 
不同化學治療的藥物有不同的副作用：
1.      有心臟的毒性，但是對於過去無心臟病史的病患而言是少見的。因此，有心臟病史的病人必須事先告知醫師，以便醫師在給予藥物如常用的小紅莓(adriamycin)之前，安排心臟功能的檢查。
2.      暫時性的副作用：
食慾不振。
噁心、嘔吐。
四肢無力。
味覺的改變。
毛髮的脫落。
3.      停經：
暫時性或永久性。對於生育年紀的婦女，因化學藥劑可能造成更年期提早來臨或不孕，尤其是年紀越大之婦女越容易受到影響。但是化學治療時仍可能懷孕，對胎兒造成影響，因此病患應做避孕的措施。
4.  血球減少是最常見的副作用：
白血球數目降低，增加感染的機會。
血小板數目降低，增加出血、淤青的現象。
紅血素降低，導致身體虛弱。
 
目前已有良好的藥物可改善噁心、嘔吐，也有良好的藥物可改善紅血球及白血球的降低，可根據狀況來使用。
 
荷爾蒙療法
雌激素大部分由卵巢分泌，此外婦女的脂肪組織及腎上腺也會分泌雌激素。有些乳癌細胞受雌激素作用後，生長速度會變快。目前有許多方法可以降低雌激素的作用。應用在乳癌的治療，有兩種抗雌激素藥物：

1. 抗雌激素療法：：：阻斷雌激素對於癌細胞的作用，這種療法無法降低病患體內雌激素的產生，但是能避免癌細胞受雌激素刺激而生長。
2. 芳香酶抑制劑：降低病患體內雌激素的產生。

 
特別注意這兩種療法對荷爾蒙受體陽性的乳癌患者才有效。在手術之後給予荷爾蒙療法，能降低乳癌的復發率。對已轉移至其他部位而且荷爾蒙受體為陽性的患者也可給予此種治療方式。新近發現，這類治療方式，還能減低對側乳房受體為陽性的復發率。
 
第一種抗雌激素藥物，Tamoxifen是最常使用的抗雌激素藥物。在病患手術之後建議要持續使用5年，可以有效的減少荷爾蒙受體陽性的患者復發的機會，也可使用在轉移性的乳癌患者。但是Tamoxifen會引起更年期不適的症狀，包括燥熱、出汗、陰道乾澀以及情緒上的改變。一般大部分病人都可以接受。
Tamoxifen有兩種較嚴重的副作用：

1. 增加產生子宮內膜癌的機會
2. 增加血栓的機率

新一代的抗雌激素藥物又稱雌激素調控劑，Raloxifene(Evista)，療效與tamoxifen一樣，唯副作用比較少，還能維持骨密度尤其可貴。目前使用在停經婦女的侵犯性乳癌上，有取代Tamoxifen的趨勢。
第二種可以降低雌激素數量的藥物是芳香酶抑制劑，包括anastrozole(arimidex)、letrogole(femara)、exemestane (aromasin)，可降低更年期婦女雌激素產生之數量，最主要是經由芳香酶作用，抑制雄性素轉變為雌激素。但是無法抑制卵巢所分泌的雌激素數量，因此只適合用在停經後的婦女。這類藥物比Tamoxifen的副作用少，造成子宮內膜癌和降低血管栓塞的機率很少，但是仍有骨質疏鬆及關節疼痛的副作用。目前，對於更年期乳癌患者荷爾蒙療法首選為芳香酶抑制劑，而非Tamoxifen。
 
荷爾蒙治療之原則
荷爾蒙治療在以往都是使用Tamoxifen，最近則有芳香酶抑制劑可以降低雌激素的量，特別是在停經後的婦女，因此目前荷爾蒙治療的方式更多元化。也根據停經的前後而有不同。
 

1. 停經後婦女：
   1. 可直接使用芳香酶抑制劑五年。
   2. 已使用Tamoxifen二年至三年，則可考慮轉換成芳香酶抑制劑持續使用至滿五年。
   3. 也可在使用Tamoxifen完整的五年治療後，接著使用芳香酶抑制劑持續五年。
   4. 在接受完整的Tamoxifen療程後，若婦女不想接著使用芳香劑抑制劑治療也可以。
2. 停經前的婦女，在使用Tamoxifen二年至三年之後：
   1. 若遇到停經的狀態，則在Tamoxifen使用至滿五年之後，改為使用芳香酶抑制劑至滿五年，但若無停經之情形，則不需要物治療。
   2. 若是婦女在使用Tamoxifen二年至三年之後還無停經現象的發生，則在Tamoxifen使用至滿五年之後，再給予芳香酶抑制劑使用五年或改芳香酶抑制劑再使用二至三年。

 
單株抗體治療
Trastuzumab(Herceptin)，是對抗HER2+的乳癌細胞，可以使用在手術後的輔助治療或是手術前的新輔助治療，也可使用在已轉移的乳癌患者。主要副作用為心臟受損，因此在合併使用其他化學治療時要特別注意，尤其是小紅莓(adriamycin)。第二種單株抗體Bevacuzumab(Avastin)能抑制血管新生，使用在已轉移的乳癌患者，通常會合併化學治療和紫杉醇Taxol。能減少腫瘤細胞新生的血管，因為這些新生的血管會提供給腫瘤細胞養分進而促進乳癌生長。Avastin能減少腫瘤細胞新生的血管，抑制腫瘤生長。
 
美國印地安納大學Kathy Miller教授表示，Pertuzumab與Trastuzumab的臨床評估試驗(CLEOPATRA)，在針對2008年2月至2010年7月，陽性第二型人類表皮生長因子接受器，HER2+，乳癌病人，共808位。比較標準化療，併用docetaxel與trastuzumab，與額外再加入pertuzumab，效果差異的結果。併用docetaxel、trastuzumab與pertuzumab，存活期最長。
 
Pertuzumab是一種抗HER2的單株抗體，能辨認HER2的抗原定位，預防接受器的雙聚體化，並阻止接受器的活化，進而控制癌細胞的增生。
 
只併用docetaxel與trastuzumab，藥物回應率與無惡化存活期為69%與12.4個月；若併用docetaxel、trastuzumab與pertuzumab，效果改善，分別為80%與18.5個月，存活期延長。
 
放射線治療
放射線治療是使用高能量的射線或粒子去破壞在乳房、胸壁或淋巴結的癌細胞。原則上放射治療的範圍越小越好，因此目前的觀念傾向局部乳房的照射，是乳癌的局部治療工具，通常有兩種主要形式：

1. 遠距放射治療(體外射源治療)：由人體外的機器所散發之放射線來破壞癌細胞。一般治療時間為每週五天，維持約六至七週的療程。
2. 近距放射治療(體內放射線、組織間插植放射線治療)：通常放射源放在乳癌週邊組織，所照射的範圍較小。

 
放射線治療範圍必須根據下列兩點：

1. 是否接受全乳房切除手術或是乳房保留手術？
2. 腋下淋巴結是否有轉移？

如果接受全乳房切除手術，則放射治療的範圍為整個乳房，在病灶周圍需要補強高劑量的放射線治療，才能降低復發的機會。若接受乳房保留手術，若腫瘤大於5公分或是腫瘤接近切除組織部份的邊緣，在這兩種狀況下，即使接受全乳房切除，也要在傷口周圍皮膚及肌肉組織照射放射線。
 
此外手術當中，在病灶切除後的空間以及鄰近危險組織，給低能量的放射治療，也是降低復發的局部治療。這種手術中的放療(intraoperative radiotherapy)，只用在做過乳房保留手術接受過整個乳房的放療後再有局部復發的病人。雖估有5年以上的歷史，結果不錯，唯病人太少，仍未有結論。
 
今年，第8屆在歐洲維也納召開的乳癌大會報導，乳管原位癌的病人手術後，5年內，局部復發風險高。放療可降低乳癌，侵犯性與原位癌的復發風險達50%，而且持續效果超過15年。
 
這項由歐洲癌症研究與治療組織(EORTC)所完成的研究，有1010位參加，來自13個國家，從1986年起，所有人都做過乳管原位癌完全切除：503位不再接受局部治療(控制組)；507位接受全乳房放療。追蹤到去年4月為止，長達15.8年。
 
結果，15年內原位癌復發率，放療組與控制組，分別為7.5%與14.9%；侵犯性癌復發率，兩組分別為9.8%與15.5%。若沒有術後放療，1/3病人會出現局部復發，而且1/2的病人會是侵犯性。
 
放射線的副作用包括水腫、乳房脹痛，皮膚在日光浴之後的變化，身體虛弱。通常乳房組織及皮膚的變化會持續6~12個月，一部份病人乳房會變的較小、變硬，有的甚至會脹痛。
 
乳癌後的問題處理
2011年美國乳癌研討會報導，有些乳癌存活的婦女，常常有持續疼痛、疲累、淋巴水腫、認知困難、睡眠障礙等問題，困擾長達數年。新近的治療，還包括因陰道症狀，而影響了性功生活；糖尿病和骨質疏鬆症，風險的增高；以及，少數婦女則會有心血管疾病。
 
這些問題，需以整合性，包括內科和精神科的治療方式來解決。例如：認知行為治療能緩解憂鬱與失眠；運動和瑜珈能消除疲勞。
 
在所有的副作用中，認知困難最常見。乳癌存活者，有25-30%會有此問題，導致無法同時做多樣工作，此外，學習新的事物也有困難。至於陰道乾澀與其他婦科症狀，現有的治療方式包括：陰道用雌激素、藥物、雌激素環，唯效果不一，意見也分歧。Ganz醫師表示，如果病人是用tamoxifen，則可以使用陰道雌激素，包括藥片、藥膏，和陰道用雌激素環，這些方式，經由血液吸收的劑量很低。如果是用芳香酶抑制劑，則需要監控體內的雌素二醇值，除非是有嚴重的尿道感染，用陰道用雌激素，看法尚未一致。
 
美國婦產科學會，針對術後乳癌病人的照護，建議如下：

1. 乳癌病人，骨質疏鬆風險高，建議定期作雙子X光吸收儀。已有骨折，骨質密度正常或只有骨質減少的病人，醫生還要考慮其他的風險因子，如停經後使用芳香酶抑制劑或長期使用類固醇。骨質密度指數為負1.5~2.0，就需要藥物治療。
2. 乳癌病人，禁止用荷爾蒙來治療血管症狀。可改用選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRIs)、選擇性去甲基腎上腺素再吸收抑制劑(SNRIs)或胺基丁酸GABA。但要注意，選擇性血清素再吸收抑制劑會干擾tamoxifen的效果。
3. 使用tamoxifen的停經婦女，無子宮出血，不必做例行的子宮內膜切片或子宮超音波。
4. 若想要避孕，推薦使用套子、銅製子宮內避孕器或結紮。
5. 治療陰道乾澀或萎縮，建議先考慮非荷爾蒙藥物。
6. 若乳癌婦女將來仍想懷孕，可先與生殖學醫師討論，考慮冷凍卵子。懷孕是不會增加乳癌復發的風險。

 
我們的意見
乳癌的發生率，在女性癌病中成長最快，97-98年的發生數，從8,136人增為8,926人，發生率從56.1增為59.9(每10萬人)，在10大癌症中，增幅最大；100年的死亡人數有1,852人，死亡率為11.6(每10萬人)。根據國健局的統計，94-98年乳癌第I-IV期的5年存活率，分別為95.5%、89.1%、70.6%與25.2%。
 
政府制定的乳癌篩檢年齡，也從原來的50歲開始，下降到40歲後，希望到102年，篩檢人數能達到58萬位，在可見的往後幾年，乳癌的發生率還會增加。比例上，原位癌和早期癌應會比侵犯癌多，而且這種距離應該越拉越大。
 
在乳癌種類的盛行趨勢上，美國國家癌症研究所預估，到2016年止，陰性雌激素接受器乳癌發生率，則會從每10萬人有43位，下降至38位；陽性雌激素接受器乳癌發生率，則會從每10萬人有158位，增加至166位，由此可知，併用docetaxel、trastuzumab與pertuzumab的治療方式，將更形重要。此外，在評估侵犯性乳癌，第二型人類表皮生長因子接受器(HER2)，建議採用免疫化學染色法(IHC)或螢光原位雜交(FISH)，而不建議採用乳癌基因檢測(Oncotype DX test)，以免有過高的假陰性，易造成標靶治療決策上的混淆。
 
乳癌的治療，雖然有一些規範，很顯然地，應該有一些個別的考慮。當您找到一位您很相信的醫生，跟您的醫生討論您的想法，醫生應該在治療的原則內，同時考慮到病人的心理因素，並在一個好的治療團隊協助下，尋找一個最好的方法。
 
 
名詞中英對照
非侵犯性乳癌 noninvasive breast cancer
侵犯性乳癌 invasive breast cancer
葉狀原位癌 lobular carcinoma in situ, LCIS
乳管原位癌 ductal carcinoma in situ, DCIS
紅斑性狼瘡 systemic lupus erythematosus, SLE
哨兵淋巴結 sentinel lymph node
單株抗體 monoclonal antibody
荷爾蒙受體 hormone receptor
放射線治療 radiation therapy
小紅莓 adriamycin
紫杉醇 Taxol
芳香酶抑制劑 aromatase inhibitor
美國預防服務中心 US Preventive Services Task Force, USPSTF
美國癌症學會 American Cancer Society, ACS
乳房X光攝影 mammography
乳房自我檢查 breast self-examination
臨床乳房檢查 clinical breast examination
淋巴水腫 lymphedema
陰道用雌激素 vaginal estrogen
芳香酶抑制劑 aromatase inhibitor
雌素二醇 estradiol
美國喬治城大學醫學中心Georgetown University Medical Center
整形與重建手術期刊 Plastic and Reconstructive Surgery
乳頭保留切除術 nipple-sparing mastectomies
美國新紐澳良乳房回復手術中心 Center for Restorative and Breast Surgery in New Orleans
國家綜合癌症網 National Comprehensive Cancer Network, NCCN
腋下淋巴結摘除 axillary lymph node dissection, ALND
哨兵淋巴結摘除 sentinel lymph node dissection, SLND
選擇性血清素再吸收抑制劑 selective serotonin reuptake inhibitor, SSRIs
選擇性去甲基腎上腺素再吸收抑制劑 selective norepinephrine reuptake inhibitor, SNRIs
GABA胺基丁酸 gamma-amino butyric acid anologs
雙子X光吸收儀 dual energy X-ray absorption
乳癌基因檢測 oncotype DX test
免疫組織化學染色法 immunohistochemistry, IHC
螢光原位雜交 fluorescent in situ hybridization, FISH
 
 
參考資料
1. NCCN Clinical practice guidelines in oncology: Breast Cancer. V.1.2007.
2.Vogel VG et al. New breast cancer screening guidelines opposed by societies. Ann Intern Med. 2009;151:716-726. Abstract.
3.Li CI et al. Adjuvant hormonal therapy for breast cancer may affect contralateral breast cancer risk. Cancer Res. Aug 25, 2009. Abstract.
4.Ganz P. Pain, fatigue, cognitive deficits in breast cancer survivors. 2011 Breast Cancer Symposium(BCS). September 22, 2011.
5.Spear, S.L, et al. More women with breast center get nipple-sparing surgery. Plastic and Reconstructive Surgery, Oct. 27, 2011
6.Miller KD. HER2-positive breast cancer and long life. Medscape Hematology-Oncology. 2012
7.Baselga J, Cortes J, Kim SB, et al. Pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel for metastatic breast cancer. N Engl J Med. 2011 Dec 7.
8.Anderson B. NCCN breast cancer guidelines have ‘major’ changes. National Comprehensive Cancer Network (NCCN) 17th Annual Conference. March 16, 2011.
9.Donker M, Cameron D. Radiotherapy after DCIS offers long-term protection. 8th European Breast Cancer Conference (EBCC-8): Abstract 217. March 22, 2012.
10.Goldman M. OB/GYN group addresses impact of breast cancer treatments. Obstet Gynecol 2012.
11.Bhargava R. Oncotype DX assay for HER2 status has high false-negative rate. J Clin Oncol 2011.